Vivió en la corte de Alejandro VI. Julio II lo nombró protonotario en 1503, y en 1504 obispo de Chieti (Theates, ahí nacía nuestro nombre). Los papas le confiaron toda clase de misiones en las cortes de Europa. Su formación era completísima, su habilidad diplomática fabulosa, su prestigio incomparable. Estuvo implicado en todos los planes de reforma que emprendía la curia romana y conocía como nadie la urgencia de dar a la Iglesia de su tiempo un giro radical. Así que, cuando conoció el proyecto de San Cayetano, le faltó tiempo para ir a su encuentro, echarse a sus pies, y pedirle que le admitiera como compañero.
La precisación de las líneas del proyecto y la gestión de él ante el pontífice son obra de Carafa. A él va dirigido el Breve fundacional, y él fue el primer Prepósito de nuestra Compañía. Fue Papa, Paulo IV, desde 1555 a 1559.
«No queremos fundar una Orden nueva – escribía –. No queremos ser sino clérigos que vivan según los sagrados cánones, en común y del común, con los tres votos, ya que éste es el modo más conveniente de conservar la vida clerical».